Iron Overload in Human Disease
Fleming RE et al. N Engl J Med 2012;366:348-59.
Metabolismo del hierro:
4 tipos de células determinan contenido de hierro corporal:
-Enterocitos duodenales (afecta absorción de hierro)
-Precursores eritroides (comprometen el uso del hierro)
-Macrófagos retículo-endoteliales (modula almacenamiento de hierro y su reciclaje)
-Hepatocitos (Afecta almacenamiento de hierro, regulador endocrino)
Se requiere absorción de 1-3 mg de hierro diariamente
El hierro se reduce en la membrana apical
Se capta a la célula por el DMT1 (divalent metal transporter 1)
Exportación de hierro al plasma por el transportador ferroportina en la membrana basolateral
Hierro liberado del enterocito y del macrófago se une a sitios libres en la proteína de transporte transferrina (saturación normal de transferrina 30%)
Precursores eritroides son sitios capitales para el uso del hierro
Expresan niveles elevados de TfR1, median la entrada en hierro-transferrina a los endosomas de reciclamiento.
Se libera el hierro y se exporta por DMT1
Células reticuloendoteliales son altamente reguladas por la hepcidina
En equilibrio liberan aproximadamente 25 mg de hierro cada día
Obtienen hierro de eritrocitos senescentes. De allí se almacena en ferritina o exportado a circulación
Ferritina: complejo proteico de almacenamiento de hierro. Tiene 24 monómeros de ferritina.
Hepatocitos son una fuente importante de hierro almacenado como ferritina
Liberan la hormona hepcidina, funciona como una hormona hipoferrinemiante, disminuye la ferroportina y genera retención de hierro en los enterocitos
Disminuye absorción de hierro en enterocitos y disminuye el recambio de hierro en los macrófagos.
La producción de hepcidina se regula por la inflamación, estado de hierro, actividad eritropoyetica y tensión de oxigeno.
Reguladores de hepcidina:
-Inflamación:
La hepcidina en un reactante de fase aguda, media niveles de hierro bajos en infección e inflamación. Niveles elevados mediados por la IL-6
-Estado de hierro:
2 mecanismos: hierro hepático y hierro circulante
-Actividad eritropoyetica:
Disminuye hepcidina cuando se aumenta la eritropoyesis
-Tensión de oxigeno
Desordenes de sobrecarga de hierro:
Fenotipo clásico de hemocromatosis hereditaria:
- Saturación de transferrina elevada
- Ferritina elevada
- Hierro sérico alto
- Hcto normal
- Sobrecarga tisular de hierro
Mecanismo similar: control de la ferroportina inadecuado por hepcidina ineficaz
El desdoren más común es la hemocromatosis hereditaria asociada al gen HFE
10% de la población blanca porta la mutación C282Y en el HFE
Riesgo de la enfermedad se modifica por otros genes y factores ambientales
2do alelo común de la HFE es la H63D
Mayoría se presentan en edad tardía, mujeres usualmente en la post-menopausia
Mutaciones en TFR2 causa una forma severa de hemocromatosis juvenil con una presentación más temprana
Formas juveniles de hemocromatosis hereditaria son debidas a mutaciones en la hemojuvelina o en casos raros en la hepcidina
Quinta forma de HH se causas por mutaciones en la ferroportina que no interactúan con la hepcidina. La sobrecarga ocurre a en el sistema reticuloendotelial
Desordenes de la maduración eritroide
Representan formas de sobrecarga de hierro secundarias
Se caracterizan por algún grado de eritropoyesis ineficaz y sobrecarga de hierro
Talasemias:
15 millones de personas tienen alfa talasemia o beta talasemia
Sobrecarga de hierro es una causa importante de enfermedad, incluso sin soporte transfusional frecuente
Manejo actual incluye terapia quelante
Anemias congénitas sideroblasticas:
Desordenes heterogéneos de la síntesis del heme
Anemias diseritropoyeticas congénitas
Grupo diverso de trastornos que resultan en eritropoyesis imperfecta y frecuentemente hemolisis leve.
Se caracteriza por anemia normo o macrocitica y recuento reticulocitario bajo.
Dx: Morfología eritroblastica clásica
Síndrome mielodisplasicos y anemias aplasicas:
Se asocia con sobrecarga de hierro, hematopoyesis ineficaz y citopenias periféricas.
Desordenes del transporte de hierro:
La característica es un transporte insuficiente el hierro ligado a la transferrina a pesar de buenos depósitos de hierro.
Genera anemia por restricción de hierro y hepcidina baja.
Hipotransferrinemia
Aceruloplasminemia
Hemocromatosis neonatal:
Forma severa de sobrecarga de hierro asociada a falla hepática neonatal
Falla hepática parecer ser el defecto primario y la sobrecarga de hierro secundaria. Mayoría de casos son aloinmunes por paso de anticuerpos contra un antígeno no identificado
Sobrecarga de hierro localizada:
Neurodegeneración con acumulo de hierro cerebral
Mayoría de casos son secundarios a mutaciones en el gen PANK2
Patrón característico de acumulación de hierro en el globus pallidus
Ataxia de Friedreich
Mutaciones en el gen frataxina.
Ataxia hereditaria más común
Manifestaciones secundarias a la injuria mitocondrial mediada por hierro.
Hierro sérico normal
Diagnostico de trastornos de sobrecarga férrica
Signos y síntomas inespecíficos
Fatiga crónica, dolor articular, impotencia, osteoporosis y diabetes
Pesquisa:
- Ferritina >200 mujeres, >300 hombres
- Saturación de transferrina >45% mujeres y >50% en hombres
Elevación en ferritina sin sobrecarga patológica:
-Inflamación aguda o crónica
-Enfermedades autoinmunes
-Neoplasias
-ERCT
-Hepatopatías
-Síndrome metabólico
En estas condiciones la saturación de transferrina esta normal o disminuida
Ferritina alta con saturación de transferrina puede verse también en: aceruloplasminemia y perdida de función de la ferroportina
Hemocromatosis con ferritina >1000 sin anemia: flebotomías
excelente
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